铁调节蛋白2（IRP2）是调节细胞铁水平的感受器，通过结合mRNA中的顺式铁反应元件（IRE）调节参与铁摄取、利用、储存和排出等一系列相关蛋白的表达。Irp2还参与细胞能量代谢，缺失后低氧诱导因子Hif2a表达增加，乳酸脱氢酶A表达增加，有氧糖酵解过程加强，乳酸合成增加。肝脓肿是细菌、真菌或溶组织阿米巴原虫等多种微生物感染引起的病变，以细菌性肝脓肿（PLA）最为常见，肠道屏障破坏后肠道病原微生物可通过门静脉进入肝脏。

南京大学医学院李宽钰教授课题组和附属鼓楼医院病理科樊智文副研究员合作，利用葡聚糖硫酸钠盐（DSS）造肠炎模型后，意外发现Irp2缺失小鼠有肝脓肿表型。为了探究IRP2在保护机体免受肠源性感染造成肝脓肿中的作用及其机制，研究人员首先给予Irp2全身敲除和髓系细胞Irp2敲除小鼠间隔DSS饮水构建肠道屏障损伤后，发现Irp2缺失后不影响中性粒细胞载菌量变化，只增加巨噬细胞载菌量，同时发现Irp2缺失并不影响巨噬细胞的吞噬功能和溶酶体递送功能，但显著影响溶酶体的生物合成和酸化能力。进一步机制研究发现Irp2缺失上调Hif2a表达，引起乳酸脱氢酶的活性和乳酸水平增加，促进转录因子TFEB的磷酸化，导致TFEB不能正常入核，溶酶体生物合成减少，酸化能力下降，降低了巨噬细胞清除细菌的能力。因此，Irp2缺失后，病原菌有机会从受损的肠屏障进入门静脉，不断侵袭和易位进入肝脏，促进肝脓肿的发生发展。

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2024年7月24日，李宽钰课题组在PNAS杂志发表了题为“Iron regulatory protein 2 contributes to antimicrobial immunity by preserving lysosomal function in macrophages”的研究论文。该研究开拓了IRP2的功能，阐明了IRP2对免疫细胞功能的影响，为临床治疗肠源性肝脓肿提供新的靶点。南京大学医学院李宽钰教授和医学院附属鼓楼医院樊智文副研究员为论文通讯作者，医学院博士生程晨为本文的第一作者。本研究得到了以色列理工大学Esther Meyron-Holtz教授，墨西哥Cinvestav的Fanis Missirlis教授的帮助；得到了南京大学医学院附属金陵医院普外科的李毅教授、附属鼓楼医院血管外科的乔彤教授和河北师范大学常彦忠教授等的大力帮助；得到了国家自然科学基金（#32271221, #82170592）的资助。

原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2321929121